Uma pesquisa publicada recentemente na revista Biomedicine & Pharmacotherapy revelou que uma molécula produzida naturalmente pelo organismo humano tem a capacidade de defender a visão contra os prejuízos provocados pelo excesso de açúcar no sangue. A descoberta abre novos caminhos para a prevenção da retinopatia diabética, uma complicação que afeta mais de 22% dos pacientes com diabetes em todo o mundo. A condição surge quando a alta glicemia gera processos inflamatórios e degrada vasos sanguíneos e neurônios da retina, o que pode resultar na perda irreversível da visão.
Colaboração internacional e uso de minirretinas
O trabalho científico contou com o apoio da FAPESP e reuniu especialistas da Universidade Federal de São Paulo (Unifesp), da Universidade Estadual Paulista (Unesp) e da Universidade do Colorado Anschutz, nos Estados Unidos. A investigação concentrou-se no peptídeo Ac2-26, fragmento de uma proteína com ação anti-inflamatória conhecida como Anexina A1. Os testes foram aplicados em modelos experimentais que simulam o olho humano, incluindo culturas de células isoladas da retina e estruturas tridimensionais chamadas de “minirretinas” ou organoides, desenvolvidas a partir de células-tronco de pacientes.
Durante os testes laboratoriais, o composto atuou combatendo o estresse oxidativo, diminuindo a inflamação e preservando a integridade das mitocôndrias, que são as responsáveis pela geração de energia celular. O conjunto dessas respostas evitou a morte dos neurônios que haviam sido expostos a taxas elevadas de glicose.
“Conseguimos demonstrar um efeito protetor na retina e uma potencial nova estratégia para prevenir a retinopatia diabética”, pontua Cristiane Gil, chefe do Departamento de Morfologia e Genética da Escola Paulista de Medicina (EPM-Unifesp) e coautora do artigo.
Anteriormente, a equipe liderada por Gil já havia demonstrado a relevância da Anexina A1 na modulação da inflamação e nas alterações que afetam os vasos sanguíneos e as células da glia. No entanto, ainda restava avaliar a eficácia do peptídeo utilizando organoides que simulassem de forma fidedigna a doença ocular.
Mecanismo de dano e preservação neural
Conforme o quadro de retinopatia diabética avança, o cenário tóxico gerado pela inflamação e pelo estresse oxidativo provoca a morte precoce dos neurônios retinianos. Como tentativa de compensação, o olho passa a formar novos vasos sanguíneos de maneira desordenada, quadro chamado de angiogênese. Por serem extremamente frágeis, tais estruturas rompem-se facilmente e geram hemorragias, intensificando o deterioro visual.
“O peptídeo inibe as vias que sinalizam a morte celular, impedindo que os neurônios da retina morram, algo que os tratamentos atuais para retinopatia diabética não conseguem fazer. Hoje, as terapias disponíveis agem em uma fase diferente da doença, a fase da neovascularização [formação de novos vasos], e muitas vezes chegam tarde demais para proteger as células neuronais. Como se sabe, neurônios não se regeneram. Ou seja, quando morrem, o dano é permanente”, explica Rafael André da Silva, pesquisador da Universidade do Colorado e primeiro autor do estudo – conduzido durante seu doutorado com apoio da FAPESP.
Natalia Vergara, que dirige o Laboratório de Desenvolvimento Ocular e Tecnologias Translacionais do CellSight na universidade norte-americana, destaca que o principal legado da pesquisa vai além da descrição da molécula, consistindo na identificação de uma via biológica capaz de proteger o tecido neural desde os estágios iniciais.
“A retinopatia diabética não é apenas uma doença vascular, uma vez que os neurônios da retina sofrem danos logo nos estágios iniciais. Ao demonstrar que o peptídeo Ac2-26 ajudou a proteger essas células dos efeitos da glicemia elevada e da inflamação, incluindo a disfunção mitocondrial, abrimos a possibilidade de desenvolver terapias que atuem diretamente sobre o tecido neural, que podem se tornar um complemento às terapias atuais”, afirma a pesquisadora.
A união entre a expertise brasileira no estudo da Anexina A1 e a especialização do laboratório nos Estados Unidos em células retinianas humanas foi apontada como fundamental para o sucesso do projeto.
Ação celular e perspectivas futuras
Através dos organoides, os cientistas conseguiram mimetizar a diversidade celular, a organização em camadas da retina e o ambiente adverso provocado pelo diabetes. Constatou-se que o Ac2-26 se acopla a um receptor celular denominado FPR2, agindo como um mecanismo de controle sobre as moléculas p38 e NOX4, que estimulam a liberação de radicais livres causadores do estresse oxidativo e de danos mitocondriais.
O estudo também detalhou a influência das células de Müller, responsáveis pela nutrição e defesa ocular, mas que reagem de maneira desregulada sob estresse, desencadeando a gliose e a morte neuronal. O peptídeo conseguiu conter essa resposta e reequilibrar o ambiente da minirretina.
“Embora já se soubesse que o diabetes prejudica os neurônios da retina logo no início da doença, o avanço do nosso estudo está em demonstrar, pela primeira vez, uma molécula capaz de interromper essa autodestruição celular em tecido humano”, avalia Gil. “Isso permitirá avançar nos estudos em modelos animais e em humanos para, no futuro, desenvolver formulações tópicas para serem aplicadas já nos primeiros sinais de retinopatia diabética.”
Fonte: Agência SP
